I farmaci antipsicotici sono spesso necessari per i pazienti affetti da disturbi del neurosviluppo, che mostrino anche importante irritabilità e aggressività, tali da pregiudicare la sicurezza propria e altrui. Questi effetti sono tradizionalmente considerati dipendenti dagli effetti psicofarmacologici degli antipsicotici, ad esempio sul controllo dell’appetito, della sazietà, della volontà di compiere azioni e sulla stanchezza o sedazione. Seguendo questa spiegazione, le alterazioni metaboliche e biochimiche causate dagli antipsicotici sono da considerare esiti.
Tuttavia, esiste un filone di ricerca innovativo che punta a considerare le alterazioni metaboliche e biochimiche come eventi direttamente causati dagli antipsicotici, che possono a loro volta causare alterazioni comportamentali di compenso. Seguendo questa spiegazione, gli effetti avversi metabolici indotti dagli antipsicotici dipendono principalmente dalla loro interferenza con la gestione del colesterolo e dei grassi a livello delle singole cellule del corpo.
Abbiamo valutato, in linee cellulari di derivazione epatica, i meccanismi eziopatogenici di olanzapina, risperidone e ziprasidone, antipsicotici rispettivamente con rischio metabolico alto, medio e basso nei pazienti, riscontrando differenze rilevanti tra loro. Abbiamo evidenziato che: l'olanzapina compromette la funzione dei lisosomi (“inceneritori” della cellula) influenzando l'autofagia (“preparazione dei rifiuti” cellulari per l’incenerimento) e aumentando i lipidi e il colesterolo bloccati dentro le cellule; lo ziprasidone attiva l'AMPK (sensore della carenza energetica cellulare) aumentando l’autofagia e riducendo i lipidi intracellulari (per ricavarne energia); il risperidone aumenta l'accumulo di lipidi in modo ancora da chiarire, poiché non influenza la funzione lisosomale. Queste differenze viste in cellule sono coerenti con il diverso impatto metabolico nei pazienti. Abbiamo inoltre studiato nelle cellule l’effetto della metformina, farmaco spesso usato per combattere l’obesità, anche causata dagli antipsicotici. La metformina ha migliorato l'autofagia nelle cellule trattate con olanzapina e ha ridotto l'accumulo di lipidi indotto sia da risperidone che da olanzapina, in modo dipendente da AMPK; la metformina ha anche aumentato la produzione di acidi biliari, riducendo gli accumuli di colesterolo causati da olanzapina. Questi risultati hanno diverse implicazioni cliniche. Abbiamo dimostrato che gli antipsicotici con diverso impatto metabolico sui pazienti hanno effettivamente diversi meccanismi d'azione molecolari, aprendo le porte alla possibilità di studiare modi per evitare questi effetti avversi metabolici. Inoltre, abbiamo scoperto che la metformina può revertire completamente il fenotipo causato da risperidone ma non quello causato da olanzapina, che induce comunque sovrapproduzione di colesterolo. Questo lavoro è in corso di espansione, studiando la maggior parte degli antipsicotici in uso clinico, con l’obiettivo di definire i meccanismi chiave da poter bersagliare con terapie combinate, che possano rendere gli antipsicotici più sicuri dal punto di vista metabolico.
Articolo originale:
Pozzi M, Vantaggiato C, Brivio F, Orso G, Bassi MT. Olanzapine, risperidone and ziprasidone differently affect lysosomal function and autophagy, reflecting their different metabolic risk in patients. Transl Psychiatry. 2024 Jan8;14(1):13. doi: 10.1038/s41398-023-02686-x.
JCR IF 2024 JOURNAL IMPACT FACTOR = 5.8
Per leggere l'articolo:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10774340/
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