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18 mesi dalla sua scoperta: SARS-CoV-2 sta cambiando?

L’IRCCS Medea, grazie ad un finanziamento di Fondazione Cariplo, ha analizzato la variabilità di circa 800.000 sequenze del Coronavirus per comprenderne l’evoluzione sul lungo periodo.

Le infezioni da coronavirus hanno solitamente un'origine animale.  Fino ad ora, almeno sette coronavirus hanno fatto il salto di specie (spillover) arrivando ad infettare l'uomo: tre sono altamente patogeni (SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV) e negli ultimi 20 anni hanno causato 3 gravi epidemie, compresa la pandemia  che è ancora in corso. Gli altri quattro coronavirus (HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E e HCoV-HKU1) sono endemici nelle popolazioni umane e solitamente causano sintomi lievi,  come il raffreddore stagionale. Per quanto riguarda SARS-CoV-2, l’agente causativo della pandemia di COVID-19, si pensa che il virus si sia evoluto nei pipistrelli. Tuttavia, sin dalla sua introduzione nell'ospite umano, molto probabilmente SARS-CoV-2 ha subito pressioni selettive diverse rispetto a quelle sperimentate nei pipistrelli. E’ quindi importante studiare le traiettorie evolutive del virus da quando ha iniziato a diffondersi nella nostra specie, e per fare ciò è necessario indagare come il virus sia  cambiato dalla sua comparsa ad oggi.

La pandemia di SARS-CoV-2 ha innescato uno sforzo internazionale senza precedenti che ha portato al sequenziamento di un numero enorme di genomi virali completi. Questo ha spinto l’IRCCS Medea, in collaborazione con i colleghi dell’Università degli Studi di Milano e dell’Università Bicocca, ad analizzare la variabilità di circa 800.000 sequenze di SARS-CoV-2. Questo lavoro è stato reso possibile da un finanziamento di Fondazione Cariplo, che all’inizio della pandemia ha deciso di promuovere la ricerca sul virus.

I dati mostrano che i coronavirus patogeni e quelli endemici, così come la maggior parte dei coronavirus animali, mostrano uno spettro di mutazione simile, cioè tendono ad accumulare lo stesso tipo di mutazione nucleotidica (in particolare da citosina a uracile e da guanosina a uracile). Questa caratteristica non è condivisa da altri virus a RNA che infettano l’uomo. L'analisi ha anche indicato che i meccanismi antivirali cellulari e lo stress ossidativo non sembrano avere un ruolo importante nel determinare lo spettro di sostituzioni di SARS-CoV-2. Tuttavia, i dati suggeriscono che, in tutti i coronavirus, alcuni cambiamenti insorgano per sfuggire ad una proteina antivirale prodotta dalle nostre cellule e chiamata ZAP. ZAP (Zinc finger antiviral protein) è una proteina che inibisce la replicazione dei virus a RNA legandosi all’acido nucleico virale e provocandone la degradazione.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato che, durante i primi mesi di diffusione della pandemia di SARS-CoV-2, la frequenza di alcuni tipi di sostituzione è aumentata. Questo suggerisce un cambiamento nella pressione selettiva dopo lo spillover ed è in accordo con dati che indicano come la frequenza di alcuni tipi di mutazione (da guanosina a uracile) sia aumentata di 9 volte dopo il salto di specie dal pipistrello.

Qual è il significato evolutivo di questa variabiltà? Le sostituzioni descritte hanno un ruolo funzionale? “Per rispondere a queste domande stiamo studiando in laboratorio l’effetto di alcune di queste mutazioni nel determinare la localizzazione delle proteine virali nelle cellule umane, nel modulare la risposta immunitaria o nel modificare la capacità di eludere i sistemi antivirali della cellula”, spiegano i ricercatori.

In sintesi, i dati suggeriscono che lo spettro di sostituzione di SARS-CoV-2 sia determinato da un'interazione tra diversi fattori e indicano che sarà fondamentale monitorare nel corso del tempo la variabilità genomica di SARS-CoV-2, per comprenderne l’evoluzione sul lungo periodo.

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