Biologia computazionale

Descrizione

La variabilità genetica che si osserva nelle diverse popolazioni umane è compatibile con l'ipotesi di  un'origine africana dell'homo sapiens, a cui è seguita una serie di espansioni, migrazioni e colli di bottiglia. Dati recenti mostrano anche che, dopo l'uscita dall'Africa, è avvenuto uno scambio genetico tra gli uomini moderni e altri ominidi. Questi eventi demografici nel loro complesso hanno avuto un ruolo importante nel modificare la diversità genetica umana.
Inoltre, durante gli eventi migrazionali, le popolazioni umane hanno incontrato nuove condizioni ambientali (e.g. differenti condizioni climatiche,  presenza di nuovi patogeni, differenti risorse alimentari) e si sono adattate ad esse. Tale adattamento è il risultato del processo di selezione naturale che agisce sul fenotipo a partire dalle varianti genetiche che lo determinano.

Gli studi evolutivi aiutano a comprendere meglio questa variabilità genetica e ad evidenziare quelle varianti genetiche che con il loro ruolo hanno un effetto sui fenotipi.

Il nostro lavoro, basandosi su questi principi, prevede l'applicazione di analisi di genetica di popolazione e di approcci evolutivi per l'identificazione di polimorfismi funzionali in geni con un interesse biomedico e per la scoperta di varianti che influenzano i fenotipi umani (e.g. suscettibilità alle infezioni, autoimmunità e capacità verbali).

Ci occupiamo inoltre di analizzare quegli eventi selettivi avvenuti nel passato che sono responsabili della suscettibilità a malattie dei giorni nostri. Per esempio, abbiamo dimostrato come alcuni alleli di rischio per malattie autoimmuni si siano diffusi nelle popolazioni umane a causa di pressioni selettive dovute all'esposizione a patogeni nel passato. Allo stesso modo, abbiamo evidenziato come alcune varianti di suscettibilità per disordini quali schizofrenia, disturbo bipolare e depressione  correlino con la variazione  nella durata del giorno a differenti latitudini.

Nel nostro laboratorio applichiamo il medesimo approccio per studiare la variabilità genetica tra specie (es tra mammiferi o tra primati), così da poter evidenziare tutti quei cambiamenti dovuti alla selezione naturale e meglio comprendere l'evoluzione di quei geni che sono responsabili dei diversi fenotipi umani. Per esempio, abbiamo studiato i geni coinvolti nello sviluppo dell'autismo o delle disabilità intellettuali, identificando posizioni specifiche che sono state soggette all'azione della selezione naturale e il ruolo di queste posizioni nell'insorgenza di malattie neurologiche.

Come detto precedentemente, i patogeni hanno avuto un ruolo importante nella storia evolutiva delle popolazioni umane, perciò una parte dei nostri studi è volta ad analizzare gli eventi evolutivi che hanno agito sui quei virus che infettano l'uomo. In particolare ci concentriamo su quei patogeni che sono responsabili di infezioni congenite che potrebbero portare a malformazioni quali microcefalia, a disabilità intellettuali o a encefaliti. Per esempio, abbiamo analizzato gli eventi selettivi che hanno accompagnato la comparsa del virus della coriomeningite linfocitaria, responsabile di encefaliti o meningoencefaliti.

Dato che la disponibilità di dati genetici aumenta di giorno in giorno, il nostro maggior interesse di ricerca riguarda la variabilità genetica tra le popolazioni umane e tra noi e le altre specie, per poter determinare e meglio comprendere la storia evolutiva che ha portato alla comparsa dei diversi fenotipi umani.

Pubblicazioni principali

• Forni D, Pontremoli C, Pozzoli U, Clerici M, Cagliani R, Sironi M. Ancient Evolution of Mammarenaviruses: Adaptation via Changes in the L Protein and No Evidence for Host-Virus Codivergence. Genome Biol Evol. 2018 Mar 1;10(3):863-874. doi: 10.1093/gbe/evy050.
• Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Origin and dispersal of Hepatitis E virus. Emerg Microbes Infect. 2018 Feb 7;7(1):11. doi: 10.1038/s41426-017-0009-6.
• Mozzi A, Pontremoli C, Sironi M. Genetic susceptibility to infectious diseases: Current status and future perspectives from genome-wide approaches. Infect Genet Evol. 2017 Sep 22. pii: S1567-1348(17)30334-9. doi:10.1016/j.meegid.2017.09.028.
• Mozzi A, Guerini FR, Forni D, Costa AS, Nemni R, Baglio F, Cabinio M, Riva S, Pontremoli C, Clerici M, Sironi M, Cagliani R. REST, a master regulator of neurogenesis, evolved under strong positive selection in humans and in non human  primates. Sci Rep. 2017 Aug 25;7(1):9530. doi: 10.1038/s41598-017-10245-w.
• Pontremoli C, Forni D, Cagliani R, Pozzoli U, Riva S, Bravo IG, Clerici M, Sironi M. Evolutionary analysis of Old World arenaviruses reveals a major adaptive contribution of the viral polymerase. Mol Ecol. 2017 Aug 5. doi: 10.1111/mec.14282.
• Mozzi A, Forni D, Cagliani R, Pozzoli U, Clerici M, Sironi M. Distinct selective forces and Neanderthal introgression shaped genetic diversity at genes involved in neurodevelopmental disorders. Sci Rep. 2017 Jul 21;7(1):6116. doi: 10.1038/s41598-017-06440-4.
• Sironi M, Peri AM, Cagliani R, Forni D, Riva S, Biasin M, Clerici M, Gori A. TLR3 Mutations in Adult Patients With Herpes Simplex Virus and Varicella-Zoster Virus Encephalitis. J Infect Dis. 2017 May 1;215(9):1430-1434. doi: 10.1093/infdis/jix166.
• Mozzi A, Riva V, Forni D, Sironi M, Marino C, Molteni M, Riva S, Guerini FR, Clerici M, Cagliani R, Mascheretti S. A common genetic variant in FOXP2 is associated with language-based learning (dis)abilities: Evidence from two Italian independent samples. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Apr 24. doi: 10.1002/ajmg.b.32546.
• Al-Daghri NM, Pontremoli C, Cagliani R, Forni D, Alokail MS, Al-Attas OS, Sabico S, Riva S, Clerici M, Sironi M. Susceptibility to type 2 diabetes may be modulated by haplotypes in G6PC2, a target of positive selection. BMC Evol Biol. 2017 Feb 7;17(1):43. doi:10.1186/s12862-017-0897-z.
• Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Molecular Evolution of Human Coronavirus Genomes. Trends Microbiol. 2017 Jan;25(1):35-48. doi: 10.1016/j.tim.2016.09.001.
• Pontremoli C, Forni D, Cagliani R, Filippi G, De Gioia L, Pozzoli U, Clerici M, Sironi M. Positive Selection Drives Evolution at the Host-Filovirus Interaction Surface. Mol Biol Evol. 2016 Nov;33(11):2836-2847.
• Sironi M, Forni D, Clerici M, Cagliani R. Nonstructural Proteins Are Preferential Positive Selection Targets in Zika Virus and Related Flaviviruses. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Sep 2;10(9):e0004978. doi: 10.1371/journal.pntd.0004978.
• Cagliani R, Forni D, Filippi G, Mozzi A, De Gioia L, Pontremoli C, Pozzoli U, Bresolin N, Clerici M, Sironi M. The mammalian complement system as an epitome of host-pathogen genetic conflicts. Mol Ecol. 2016 Mar;25(6):1324-39. doi:10.1111/mec.13558.
• Mozzi A, Forni D, Clerici M, Pozzoli U, Mascheretti S, Guerini FR, Riva S, Bresolin N, Cagliani R, Sironi M. The evolutionary history of genes involved in spoken and written language: beyond FOXP2. Sci Rep. 2016 Feb 25;6:22157. doi:10.1038/srep22157.
• Montirosso R, Provenzi L, Giorda R, Fumagalli M, Morandi F, Sirgiovanni I, Pozzoli U, Grunau R, Oberlander TF, Mosca F, Borgatti R. SLC6A4 promoter region methylation and socio-emotional stress response in very preterm and full-term infants. Epigenomics. 2016 Jul;8(7):895-907. doi: 10.2217/epi-2016-0010.
• Montirosso R, Provenzi L, Fumagalli M, Sirgiovanni I, Giorda R, Pozzoli U, Beri S, Menozzi G, Tronick E, Morandi F, Mosca F, Borgatti R. Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Methylation Associates With Neonatal Intensive Care Unit Stay and 3-Month-Old Temperament in Preterm Infants. Child Dev. 2016 Jan-Feb;87(1):38-48. doi: 10.1111/cdev.12492.
• Wollscheid HP, Biancospino M, He F, Magistrati E, Molteni E, Lupia M, Soffientini P, Rottner K, Cavallaro U, Pozzoli U, Mapelli M, Walters KJ, Polo S. Diverse functions of myosin VI elucidated by an isoform-specific α-helix domain. Nat Struct Mol Biol. 2016 Apr;23(4):300-308. doi: 10.1038/nsmb.3187.
• Forni D, Cagliani R, Mozzi A, Pozzoli U, Al-Daghri N, Clerici M, Sironi M. Extensive Positive Selection Drives the Evolution of Nonstructural Proteins in Lineage C Betacoronaviruses. J Virol. 2016 Jan 20;90(7):3627-39. doi:10.1128/JVI.02988-15.
• Forni D, Martin D, Abujaber R, Sharp AJ, Sironi M, Hollox EJ. Determining multiallelic complex copy number and sequence variation from high coverage exome sequencing data. BMC Genomics. 2015 Nov 2;16:891. doi: 10.1186/s12864-015-2123-y. PubMed PMID: 26526070; PubMed Central PMCID: PMC4630827.
• Forni D, Filippi G, Cagliani R, De Gioia L, Pozzoli U, Al-Daghri N, Clerici M, Sironi M. The heptad repeat region is a major selection target in MERS-CoV and related coronaviruses. Sci Rep. 2015 Sep 25;5:14480. doi: 10.1038/srep14480.
• Sironi M, Biasin M, Pontremoli C, Cagliani R, Saulle I, Trabattoni D, Vichi F, Lo Caputo S, Mazzotta F, Aguilar-Jimenez W, Rugeles MT, Cedeno S, Sanchez J, Brander C, Clerici M. Variants in the CYP7B1 gene region do not affect natural resistance to HIV-1 infection. Retrovirology. 2015 Sep 24;12:80. doi:10.1186/s12977-015-0206-0.
• Forni D, Pontremoli C, Cagliani R, Pozzoli U, Clerici M, Sironi M. Positive selection underlies the species-specific binding of Plasmodium falciparum RH5 to human basigin. Mol Ecol. 2015 Sep;24(18):4711-22. doi: 10.1111/mec.13354.
• Pontremoli C, Mozzi A, Forni D, Cagliani R, Pozzoli U, Menozzi G, Vertemara J, Bresolin N, Clerici M, Sironi M. Natural Selection at the Brush-Border: Adaptations to Carbohydrate Diets in Humans and Other Mammals. Genome Biol Evol. 2015 Aug 28;7(9):2569-84. doi: 10.1093/gbe/evv166.
• Polley S, Louzada S, Forni D, Sironi M, Balaskas T, Hains DS, Yang F, Hollox EJ. Evolution of the rapidly mutating human salivary agglutinin gene (DMBT1) and population subsistence strategy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 21;112(16):5105-10. doi: 10.1073/pnas.1416531112.
• Sironi M, Cagliani R, Forni D, Clerici M. Evolutionary insights into host-pathogen interactions from mammalian sequence data. Nat Rev Genet. 2015 Apr;16(4):224-36. doi: 10.1038/nrg3905. Review. PubMed PMID: 25783448.
• Mozzi A, Pontremoli C, Forni D, Clerici M, Pozzoli U, Bresolin N, Cagliani R,Sironi M. OASes and STING: adaptive evolution in concert. Genome Biol Evol. 2015 Mar 9;7(4):1016-32. doi: 10.1093/gbe/evv046.
• Forni D, Mozzi A, Pontremoli C, Vertemara J, Pozzoli U, Biasin M, Bresolin N, Clerici M, Cagliani R, Sironi M. Diverse selective regimes shape genetic diversity at ADAR genes and at their coding targets. RNA Biol. 2015;12(2):149-61. doi: 10.1080/15476286.2015.1017215.
• Provenzi L, Fumagalli M, Sirgiovanni I, Giorda R, Pozzoli U, Morandi F, Beri S, Menozzi G, Mosca F, Borgatti R, Montirosso R. Pain-related stress during the Neonatal Intensive Care Unit stay and SLC6A4 methylation in very preterm infants. Front Behav Neurosci. 2015 Apr 21;9:99. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00099.

Collaborazioni

• Prof. Mario Clerici, Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti, Università di Milano, Milano, Italia.
• Dott. Franca Guerini, Fondazione Don C. Gnocchi ONLUS, IRCCS, 20148 Milano, Italia.
• Prof. Mara Biasin, Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco", Università di Milano, Milano, Italia.
• Prof. Andrea Gori, Dipartimento di medicina e chirurgia, Università di Milano-Bicocca, Monza, Italia.
• Dott. Ignacio Bravo, Laboratory MIVEGEC, UMR CNRS 5290, IRD 224, UM, Centre National de la Recherche Scientifique, Montpellier, France.
• Prof. Luca de Gioia, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze,Università di Milano-Bicocca, Milano, Italia.
• Dott. Edward J Hollox, Department of Genetics, University of Leicester, Leicester, United Kingdom.
• Prof. Santo Landolfo, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino, Torino, Italia.