Malattie neuromuscolari

Descrizione

Una recente classificazione (Gene Table of NeuroMuscular Disorders) identifica  840 distinte malattie neuromuscolari ascrivibili a 465 geni (a cui si devono aggiungere 72 loci mappati in attesa di identificazione genica). Queste possono essere distinte in 16 macrogruppi:

1. distrofie muscolari
2. distrofie muscolari congenite
3. miopatie congenite
4. miopatie distali
5. altre miopatie
6. sindromi miotoniche
7. canalopatie
8. ipertemia maligna
9. miopatie metaboliche
10. cardiomiopatie ereditarie
11. sindromi miasteniche congenite
12. malattie motoneuronali
13. atassie ereditarie
14. neuropatie ereditarie sensitivo-motorie
15. paraparesi spastiche
16. altri disordini neuromuscolari.

Nell’ambito di questi macrogruppi, l’UO di Riabilitazione delle Patologie Neuromuscolari dell’IRCCS E Medea di Bosisio Parini ha promosso in qualità di Centro coordinatore ed è coinvolta in progetti multicentrici riguardanti essenzialmente le distrofie muscolari, le sindromi miotoniche, le malattie motoneuronali, le Atassie ereditarie e le paraparesi spastiche. 

Focalizzando l’attenzione sul macrogruppo delle distrofie muscolari, queste rappresentano un gruppo eterogeneo di disturbi genetici caratterizzati da debolezza muscolare progressiva a prevalente coinvolgimento della muscolatura prossimale e del cingolo scapolare e pelvico,  da valori elevati degli enzimi muscolari (creatin fosfato chinasi, CPK)  e da segni istologici di degenerazione-rigenerazione muscolare. Lo spettro di manifestazioni cliniche può essere molto ampio: da forme severe ad esordio infantile a forme più lievi ad esordio adulto, lentamente progressive. L’eterogeneità clinica è associata ad elevata variabilità molecolare, al punto che  la classificazione molecolare è stata soggetta nelle ultime due decadi a continue revisioni.

Nonostante i progressi nelle conoscenze dei meccanismi patogeni e nella diagnostica differenziale, una terapia in grado di bloccare e/o rallentare il decorso della malattia è ancora mancante. La scarsa efficacia clinica di molte delle molecole fino da ora testate era dovuta, oltre alle caratteristiche intrinseche delle molecole stesse ed ai meccanismi di azione, anche all’assenza di misure di valutazioni di efficacia dei trattamenti stessi sicure e ripetibili.

Se da un lato gli studi preclinici (su modelli animali e cellulari), sono un elemento essenziale per lo sviluppo delle terapie, dall’altro lato , questo sviluppo terapeutico non può avvenire in assenza di conoscenza della correlazione genotipo- fenotipo e della storia naturale di una malattia neuromuscolare, dell’identificazione di misure di outcome semplici e ripetibili, di registri di pazienti aggiornati ed, idealmente, di biomarcatori che possano guidare nella comprensione della malattia e della risposta ai farmaci/trattamenti.

L’UO neuromuscolare sta svolgendo dal diversi anni ricerca clinica nell’ambito della definizione di correlazioni genotipo-fenotipo, dell’identificazione di misure outcome funzionali motorie e di qualità di vita tramite partecipazione a studi multicentrici italiani all’interno del network italiano della malattie neuromuscolari. Grazie alla collaborazione con l’UO di Neuroradiologia CESNE dell’IRCCS stesso ed con il Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria del  Politecnico di Milano, l’UO sta studiando i meccanismi fisiopatologici della degenerazione muscolare ed all’ identificazione di marcatori di evoluzione dei malattia tramite biotecnologie avanzate quali l’imaging  della Risonanza Magnetica 3 Tesla e la cinematica della Pletismografia Optoelettronica.

Ha partecipato alla raccolta dati di numerosi registri nazionali (ultimo dei quali quello delle Distrofie Miotoniche tipo 1). Negli anni sono stati svolti diversi trial clinici di fase 2 e 3 (registrati presso AIFA e clinicaltrail.gov); quelli attualmente in corso sono:

1. Trial clinico farmacologico doppio cieco di fase III-multicentrico-internazionale MULTICENTRICO-INTERNAZIONALE A Phase III Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Study assessing the Efficacy, Safety and Tolerability of Idebenone in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Receiving Glucocorticoid steroids.

• Numero EudraCT: 2016-000602-10
• Promotore:” Santhera Pharmaceuticals (Switzerland) Ltd
• Reclutamento in corso

2. Trial clinico farmacologico, fase III, aperto “Sicurezza ed efficacia del trattamento con interferone gamma (gamma IFN) nell’Atassia di Friedreich:

• Numero EudraCT: 2015-002432-40
• Promotore: Associazione “La Nostra Famiglia” - IRCCS “E. Medea”
• Fine prevista a dicembre 2017

3. Trial clinico con dispositivo medico , con randomizzazione pazienti- MULTICENTRICO “USEFUL: User-centred assistive SystEm for arm Functions in neUromuscuLar subjects”

• Numero EudraCT: Codice di Protocollo Clinico 013/16-CE
• Promotore: TELETHON_UILDM - GUP15021
• Reclutamento in corso

Pubblicazioni (dal 2010)

• Lo Mauro A, D'Angelo MG, Romei M et al A. Abdominal volume contribution to tidal volume as an early indicator of respiratory impairment in Duchenne muscular dystrophy. Eur Respir J. 2010 May;35(5):1118-25. 
• Romei M, Mauro AL, D'Angelo MG, et al. Effects of gender and posture on thoraco-abdominal kinematics during quiet breathing in healthy adults. Respir Physiol Neurobiol. 2010 Jul 31;172(3):184-91. 
• D'Angelo MG, Romei M, Lo Mauro A et al. Respiratory pattern in an adult population of dystrophic patients. J Neurol Sci. 2011 Jul 15;306(1-2):54-61. Magri F, Govoni A, D'Angelo MG et al . Genotype and phenotype characterization in a large dystrophinopathic cohort with  extended follow-up. J Neurol. 2011 Sep;258(9):1610-23.
• Magri F, Del Bo R, D'Angelo MG et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of patients with novel nucleotide alterations of the Dystrophin gene detected by direct sequencing. BMC Med Genet. 2011 Mar 11;12:37. 
• Cagliani R, Fruguglietti ME, Berardinelli A, D'Angelo MG, et al. New molecular findings in congenital myopathies due to selenoprotein N gene mutations. J Neurol Sci.2011 Jan 15;300(1-2):107-13.
• Piccinini L, Cimolin V, D'Angelo MG, et al. 3D gait analysis in patients with hereditary spastic paraparesis and spastic diplegia: a kinematic, kinetic and EMG comparison. Eur J Paediatr Neurol. 2011 Mar;15(2):138-45.
• D’Angelo MG, Lorusso ML, Civati F. et al “Neurocognitive Profiles in Duchenne Muscular Dystrophy and Gene Mutation” Pediatr Neurol. 2011 Nov;45(5):292-9M. Romei , M.G. D’Angelo , A. LoMauro et al. Low abdominal contribution to breathing as daytime predictor of nocturnal desaturation in Duchenne Muscular Dystrophy Respir Med. 2012 Feb;106(2):276-83.
• Lorusso ML, Civati F, Molteni M, Turconi AC, Bresolin N, D'Angelo MG. Specific profiles of neurocognitive and reading functions in a sample of 42 Italian boys with Duchenne Muscular Dystrophy. Child Neuropsychol. 2013 Jul;19(4):350-69.
• D'Angelo MG, Gandossini S, Boneschi FM, et al. Nitric oxide donor and non steroidal anti inflammatory drugs as a therapy for muscular dystrophies: Evidence from a safety study with pilot efficacy measures in adult dystrophic patients Pharmacol Res. 2012 Apr;65(4):472-9. 
• LoMauro A, Pochintesta S, Romei M, D'Angelo MG et al.  Rib cage deformities alter respiratory muscle action and chest wall function in patients with severe osteogenesis imperfecta. PLoS One. 2012;7(4):e35965. Epub 2012 Apr 27.
• Magri F, Bo RD, D'Angelo MG,.et al. Frequency and characterisation of anoctamin 5 mutations in a cohort of Italian limb-girdle muscular dystrophy patients.Neuromuscul Disord. 2012 Nov;22(11):934-43
• Pane M, Scalise R, Berardinelli A, D'Angelo G et al.. Early neurodevelopmental assessment in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2013 Jun;23(6):451-5.Lomauro A, Romei M, D'Angelo MG, Aliverti A. Determinants of cough efficiency  in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Pulmonol. 2013 Jul 14. doi: 10.1002/ppul.22836.
• Magliano L, Patalano M, Sagliocchi A, Scutifero M et al. "I have got something positive out of this situation": psychological benefits of caregiving in relatives of young people with muscular dystrophy. J Neurol. 2014 Jan;261(1):188-95.
• Pane M, Mazzone ES, Fanelli L et al. Reliability  of the Performance of Upper Limb assessment in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2014 Mar;24(3):201-6.
• LoMauro A, Romei M, Priori R et al. Alterations  of thoraco-abdominal volumes and asynchronies in patients with spinal muscle atrophy type III. Respir Physiol Neurobiol. 2014 Jun 15;197:1-8.
• Magliano L, D'Angelo MG, Vita G et al. Psychological and practical difficulties among parents and healthy siblings of children with Duchenne vs. Becker muscular dystrophy: an Italian omparative study. Acta Myol. 2014 Dec;33(3):136-143.
• Pane M, Mazzone ES, Sivo S et al. The 6 minute walk test and performance of upper limb in ambulant duchenne muscular dystrophy boys. PLoS Curr. 2014 Oct 7;6. pii: ecurrents.md.a93d9904d57dcb08936f2ea89bca6fe6.
• Magliano L, Patalano M, Sagliocchi A et al. Burden, professional support, and social network in families of children and young adults with muscular dystrophies. Muscle Nerve. 2015 Jul;52(1):13-21.
• Buyse G , Voit T , Schara U , Straathof C , D’Angelo MG , Bernert G , Cuisset JM , Finkel R, Goemans N , McDonald G , Rummey C, and Meier T ; for the DELOS Study Group: Efficacy of idebenone on respiratory outcome in DMD patients not using glucocorticoid steroids: Results of a phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled multicenter trial (DELOS) Lancet. 2015 May 2;385(9979):1748-57.
• LoMauro A, D'Angelo MG, Aliverti A. Assessment and management of respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy: current and emerging options.Ther Clin Risk Manag. 2015 Sep 28;11:1475-88.
• Magri F, Colombo I, Del Bo R et al ISPD mutations account for a small proportion of Italian Limb Girdle Muscular Dystrophy cases.BMC Neurol. 2015 Sep 24;15:172.
• Pane M, Fanelli L, Mazzone ES et al Benefits of glucocorticoids in non-ambulant boys/men with Duchenne muscular dystrophy: A multicentric longitudinal study using the Performance of Upper Limb test. Neuromuscul Disord. 2015 Oct;25(10):749-53.
• Chieffo D, Brogna C, Berardinelli A, D'Angelo G et al  Early Neurodevelopmental Findings Predict School: Age Cognitive Abilities in Duchenne Muscular Dystrophy: A Longitudinal Study.PLoS One. 2015 Aug 14;10(8):e0133214.
• Messina S, Vita GL, Sframeli M et al.Health-related quality of life and functional changes in DMD: A 12-month longitudinal cohort study. Neuromuscul Disord. 2016 Feb 2. pii: S0960-8966(16)00019-5.
• Mazzone ES, Coratti G, Sormani MP et al. Timed Rise from Floor as a Predictor of Disease Progression in Duchenne Muscular Dystrophy: AnObservational Study. PLoS One. 2016 Mar 16;11(3):e0151445. doi:10.1371/journal.pone.0151445.
• Nikolic A, Ricci G, Sera F, et al. Clinical expression of facioscapulohumeral muscular dystrophy in carriers of 1-3 D4Z4 reduced alleles: experience of the FSHD Italian National Registry. BMJ Open. 2016 Jan 5;6(1):e007798.
• McDonald CM, Meier T, Voit T, Schara U et al. Idebenone reduces respiratory complications in patients withDuchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2016 May 12. pii:S0960-8966(16)30157-2. doi: 10.1016/j.nmd.2016.05.008.
• Ricci G, Ruggiero L, Vercelli L, et al. A novel clinical tool to classify facioscapulohumeral muscular dystrophy phenotypes. J Neurol. 2016 Jun;263(6):1204-14. doi: 10.1007/s00415-016-8123-2. Epub 2016 Apr28.
• Mercuri E; DMD Italian Group. Registries versus tertiary care centers: How do we measure standards of care in Duchenne muscular dystrophy? Neuromuscul Disord. 2016 Apr-May;26(4-5):261-3. doi: 10.1016/j.nmd.2016.04.001.
• Magri F, Nigro V, Angelini C,. The italian limb girdle muscular dystrophy registry: Relative frequency, clinical features, and differential diagnosis. Muscle Nerve. 2017 Jan;55(1):55-68. 

Collaborazioni

• Prof. N Bresolin e Prof GP Comi –Ospedale Maggiore Policlinico Fondazione Ca’ Granda, Universita’ di Milano, Milano.
• Prof A Aliverti, Ing A LoMauro, Ing F. Pennati-Dipartimento di Elettronica, Informazione e BioIngeneria del Politecnico di Milano

Network Italiano delle malattie neuromuscolari

• Professor Eugenio Maria Mercuri – Policlinico Gemelli Roma
• Dottoressa Angela Lucia Berardinelli – Ospedale Mondino -Pavia
• Professoressa Luisa Politano – Policlinico Universitario Napoli
• Dottore Giovanni Baranello –Istituto Neurologico C Besta Milano
• Dottoressa Adele D'Amico –Ospedale Bambino Gesù Roma
• Professore Giacomo Pietro Comi – Fondazione Policlinico Università degli studi di Milano
• Dottoressa Antonella Pini – Ospedale Bellaria- Bologna
• Dottoressa Roberta Battini – IRCCS Stella Maris Pisa
• Dottoressa Valeria Sansone- Centro Clinico NeMO Milano
• Professoressa Sonia Messina – Centro Clinico NeMO- Messina
• Dottore Claudio Bruno – Ospedale Gaslini Genova
• Professoressa Elena Pegoraro – Dipartimento Scienze Biologiche e Psichiatriche-Università di Padova

Associazioni di pazienti

• Associazione Italiana Calpaina 3 (AICa3) onlus:  www.aica3.org
• Associazione Italiana Vivere la Paraparesi Spastica (VIps)onlus: www.vipsonlus.it
• Associazione Progetto Mitofusina 2: www.progettomitofusina2.com
• Associazione Gli Amici Di Emanuele Fondo Dmd-Onlus: www.fondodmd.it