Miopatie da difetto del metabolismo glucidico o lipidico

Descrizione

Le miopatie metaboliche rappresentano un complesso ed eterogeneo gruppo di condizioni rare caratterizzate da disturbi muscolari (debolezza, esauribilità, episodi di miolisi acuta con mioglobiluria) dovute a difetti nelle principali vie metaboliche energetiche del muscolo. Se si escludono le forme ad esordio molto precoce e neonatale, che presentano quadri anche severi di disfunzione metabolica, le forme più comuni sono, per la via glicolitica il difetto di miofosforilasi (Malattia di McArdle, Glicogenosi tipo 5) e per la via del metabolismo lipidico il difetto di Carnitin Palmitoil transferasi 2 (CPT2). Entrambe le forme si manifestano nel giovane adulto con episodi accessuali di danno generalizzato delle fibre muscolari scatenato nel primo caso da sforzi acuti ed intensi e nel secondo da digiuno, febbre e sforzi prolungati. 

Il difetto di miofosforilasi è dovuto a mutazioni in entrambi gli alleli del gene PYGM (forma recessiva quindi) che nel 40% dei casi sono costituite da una mutazione nel primo esone del gene (R50X). Le manifestazioni cliniche, accanto alle crisi scatenate da sforzi brevi ma intensi ed improvvisi che spesso conducono a emissione di urine scure (mioglobinuria), possono comprendere mialgie, crampi da sforzo, persistente elevazione della CK e, nel 20-30% dei casi, debolezza persistente ed atrofia muscolare in particolare nei muscoli delle spalle e del tronco. Una caratteristica distintiva di questa forma è la sensazione di ripresa di energia che il paziente avverte se, al momento dell’esaurimento che si manifesta dopo 5-7 minuti di esercizio intenso, si riposa per qualche minuto (fenomeno del “secondo vento”, o “second wind”). La condizione sebbene nel complesso benigna, si associa a disabilità rilevante e significativa e spesso a condizioni psicologiche di difficoltà. 

La seconda condizione, a volte confusa con la prima per la similitudine delle manifestazioni ciniche acute (mioglobinuria accessuale) è dovuta ad una ridotta capacità di utilizzare i grassi a lunga catena da parte del muscolo per la mancanza dello specifico trasportatore cellulare. La malattia è causata da mutazioni in entrambi gli alleli del gene CPT2. Anche in questo caso una mutazione (S113L) rappresenta la causa più frequente.

Il disturbo si manifesta nel bambino o nel giovane adulto con danni acuti del muscolo indotti da condizioni stressanti (febbre, digiuno, sforzi prolungati). Le crisi si accompagnano a mioglobinuria e mialgie intense. 

Il disturbo determinato da queste condizioni può passare a lungo inosservato (per la sottovalutazione o l’interpretazione errata degli episodi acuti) e il ritardo diagnostico può essere anche di vari anni.

Entrambe le condizioni non hanno al momento una terapia efficace, ma per entrambe sono importanti indicazioni di stile di vita e un follow-up specialistico appropriato.

Il team dell’Istituto rappresenta da anni il punto di riferimento per la definizione diagnostica e la  gestione clinica dei pazienti con glicogenosi muscolari, è tra i membri del consorzio di ricerca che ha creato il Registro Europeo e quello italiano per le glicogenosi muscolari ed è attivo nelle proposte riabilitative e nella sperimentazione di nuovi protocolli di trattamento inclusi i regìmi dietetici speciali (ad esempio la dieta chetogenica) che potrebbero rappresentare in queste forme un valido ausilio.

In particolare il programma offerto per questi pazienti comprende una valutazione multiprofessionale globale che comprende la valutazione bioenergetica della capacità di esercizio, la valutazione specialistica neurologica e fisiatrica, la valutazione psicologica, dietologica, cinesiologica, occupazionale, sociale. L’obiettivo principale, oltre a garantire per queste patologie rare un unto qualificato di confronto e riferimento, è di mettere il paziente e la sua famiglia nelle condizioni di gestire al meglio il disturbo minimizzando le sue conseguenze e il suo impatto sulla vita quotidiana. Sono stati condotti e sono in preparazione inoltre studi clinici randomizzati mirati alla sperimentazione di nuovi approcci terapeutici.

Pubblicazioni principali

1. Trevisan CP, Angelini C, Freddo L, Isaya MG, Martinuzzi A (1984). Myoglobinuria and carnitine-palmitoyl transferase (CPT) deficiency: studies with malonyl-CoA suggest absence of only CPT II. Neurology; 34:353-356

2. Martinuzzi A, Askanas V, Kobayashi T, Engel WK, Di Mauro S (1986). Expression of muscle gene specific isozymes of phosphorylase and creatine kinase in innervated cultured human muscle. J.Cell.Biol.; 103:1423-1429

3. Angelini C, Vergani L, Costa L, Martinuzzi A, Dunner E, Marescotti C, Nosadini R (1986). Use of carnitine in exercise physiology. Adv.Clin.Enzymol.; 4:103-110

4. Martinuzzi A, Askanas V, Kobayashi T, Engel WK, Gorsky J (1987). Developmental expression of the muscle specific isozyme of phosphoglycerate mutase in human muscle cultured in monolayer and innervated by fetal rat spinal cord. Exp.Neurol.; 96:365-377

5. Askanas V, Martinuzzi A, Engel WK, Kobayashi T, Stern LZ, Hsu L (1987). Accumulation of CK-MM is impaired in innervated and contracting cultured muscle fibers of Duchenne muscular dystrophy patients. Life Science; 41:927-933

6. Rösler KM, Askanas V, Engel WK, Martinuzzi A (1987). Effects of electrical stimulation and tetrodotoxin paralysis on expression of muscle specific isozymes of four enzymes in aneurally cultured rat muscle. Exp.Neurol.; 97:739-745

7. Askanas V, Hwan H, Alvarez R, Engel WK, Kobayashi T, Martinuzzi A, Hawkins EF (1987). De-novo neuromuscular junction formation in human muscle fibers cultured in monolayer and innervated by fetal rat spinal cord: ultrastructural and ultrastructural-cytochemical studies. J.Neurocytol.; 16:523-537

8. Vita G, Askanas V, Martinuzzi A, Engel WK (1988). Histoenzymatic profile of the human muscle cultured in monolayer and innervated de novo by fetal rat spinal cord. Muscle & Nerve; 11:1-9

9. Martinuzzi A, Askanas V, Kobayashi T, Engel WK (1988). Asynchronous regulation of muscle specific isozymes of creatine kinase, glycogen phosphorylase, lactic dehydrogenase and phosphoglycerate mutase in innervated and non-innervated cultured human muscle. Neurosci. Lett.; 89:216-222

10. Angelini C, Vergani L, Martinuzzi A (1992). Clinical and biochemical aspects of carnitine deficiency and insufficiency: transport defects and inborn errors of ß-oxidation. Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.; 29: 217-242

11. Martinuzzi A, Vergani L, Carrozzo R, Fanin M, Bartoloni L, Askanas V, Engel WK, Angelini C (1993). Expression of muscle-type glycogen phosphorylase in innervated and aneural cultured muscle of patients with myophosphorylase deficiency. J.Clin.Invest.; 92:1774-178012.

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13. Siciliano G, Rossi B, Martini A, Angelini C, Martinuzzi A, Lodi R, Zaniol P, Barbiroli B, Muratorio A (1994). Myophosphorylase deficiency affects muscle mitochondrial respiration as shown by 31P-MR spectroscopy in a case with associated multifocal encephalopathy. J.Neurol.Sci.; 128:84-9114.

14. Martinuzzi A, Tsujino S, Vergani L, Schievano G, Cadaldini M, Bartoloni L, Fanin M, Siciliano G, Shanske S, Di Mauro S, Angelini C (1996). Molecular characterization of myophosphorylase deficiency in a group of patients from Northern Italy. J.Neurol. Sci.; 137: 14-19 15.

15. Martinuzzi A, Schievano G, Vergani L, Pegoraro E, Fanin M, Schiraldi C, Siciliano G, Vita G, Toscano A, Angelini C (1996). Diagnosis and therapy of myophosphorylase deficiency: experience with a group of Italian patients. Basic and Appl. Myol.; 6: 107-11416.

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17. Martinuzzi A, Sartori E, Fanin M, Angelini C, Siciliano G, Mongini T, Tonin P, Tomelleri G, Toscano A, Merlini L, Bindoff LA, Bertelli S (2003). Phenotype modulators in myophosphorylase deficiency. Ann. Neurol.; 53:497-50218.

18. Bruno C, Cassandrini D, Martinuzzi A, Toscano A, Moggio M, Moranti L, Servidei S, Mongini T, Angelini C, Musumeci O, Comi GP, Lamperti C, Filosto M, Zara F, Minetti C (2006). McArdle Disease: The Mutation Spectrum of PYGM in a Large Italian Cohort. Human Mutation; 27(7): 71819.

19. Martinuzzi A, Liava A, Trevisi E, Frare M, Tonon C, Malucelli E, Manners D, Kemp G, Testa C, Barbiroli B, Lodi R (2008); Randomized placebo-controlled double-mind pilot trial of Ramipril in McArdle’s disease; Muscle & Nerve, 37(3):350-35720.

20. Kemp Graham J, Tonon C, Malucelli E, Testa C, Liava A, Manners D, Trevisi E, Martinuzzi A, Barbiroli B, Lodi R (2009); Cytosolic PH buffering during exercise and recovery in skeletal muscle of patients with McArdle’s disease; European Journal of Applied Physiology, 105(5): 687-69421.

21. Malucelli E, Iotti S, Manners D, Testa C, Martinuzzi A, Barbiroli B, Lodi R (2011). The role of PH on the thermodynamics and kinetics of muscle biochemistry: an in vivo study by P-MRS in patients with myophosphorylase deficiency. Biochimica et Biophysica Acta-Bioenergetics; 1807(9):1244-124922.

22. Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 12;11:CD003458. doi: 10.1002/14651858.CD003458.pub5. Review. PMID: 25391139.

Collaborazioni

• Prof Ros Quinlivan, UCL London, UK
• Prof. John Vissing, Dipartimento di Medicina Clinica, Università di Copenhagen
• Prof. Antonio Toscano, Centro di Riferimento regionale per le Malattie Neuromuscolari rare", Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina
• Prof. Gabriele Siciliano, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa